Зависимость действия лекарственных веществ от биологических ритмов. Влияние биоритмов на проявления действия лекарственных средств
Хронофармакология - наука, изучающая применение препаратов с учетом биоритмических колебаний органов и систем.
Знание хронофармакологии позволяет установить оптимальный режим лечения в зависимости от биоритмов.
Биоритм характеризуется периодом наибольшей активности (акрофаза) и периодом наименьшей активности (минифаза).
Различают биоритмы:
1. Ультрадианный ритм с периодом менее 20 ч,
2. Циркадианный (околосуточный, циркадный) - от 20 до 28 ч
3. Инфрадианный - с периодом более 24 ч, но менее 2,5 сут.
4. Месячный ритм – с периодом более 21 суток, но менее 30.
5. Годовой (сезонный) ритм – с периодом около 1 года.
Из всего многообразия биоритмов, протекающих в организме человека ученые – биоритмологи выделяют наиболее важные три вида:
1. Физический цикл – длительность 23 дня, определяет физическое состояние человека.
2. Эмоциональный цикл – длительность 28 дней, определяет эмоциональную активность, психическое здоровье и творческие возможности человека.
3. Интеллектуальный цикл – длительность 33 дня, определяет когнитивные функции организма: память, мышление, возможность восприятия и воспроизведения информации.
Считается, что в день рождения человека каждый из трех описанных выше биоритмов стартует с нулевой точки. Сначала появляется положительная фаза – половина из каждого цикла, а потом отрицательная – вторая половина циклов. Дни перехода из положительной фазы в отрицательную и наоборот обозначаются как критические дни. Например: эмоциональный цикл длительностью 28 дней имеет два перехода через нулевую линию, то есть два критических дня. В эти дни перехода психическое здоровье человека неустойчиво, его эмоции плохо контролируются центральной нервной системой и возможны так называемые срывы.
При лечении болезней следует учитывать влияние лекарственных препаратов на различные биологические ритмы.
Например, аспирин в дозах до 100 мг в сутки применяется 1 раз утром как антиагрегант, учитывая, что свертываемость активность крови выше в утренние часы; препараты теофиллина при бронхиальной астме применяются на ночь;
У людей и животных, ведущих дневной образ жизни МАКСИФАЗА (акрофаза) приходится на период с 6-8 часов утра до 14-16 ч. МИНИФАЗА при этом наступает, соответственно, с 14-16 часов до утра, достигая максимума в ночные часы. Следовательно, прием стимулирующих, возбуждающих тонизирующих препаратов целесообразен в максифазу: ноотропил, элеутерококк, жень-шень, витамины, тироксин и др. в случае приема этих препаратов в минифазу, терапевтический эффект может отсутствовать, а побочные эффекты – ярко выражены в виде возбуждения, расстройства сна, АД и пр. Препараты, проявляющие угнетающий, седативный, снотворный и пр. эффекты более эффективны в минифазу. В максифазу более выражены такие побочные действия, как угнетение ЦНС: сонливость, заторможенность и пр.
Пероральные цикловые контрацептивы назначаются женщинам с учетом их менструального цикла (месячный биоритм). Противоязвенные препараты применяют в основном весной и осенью с учетом годового (сезонного) биоритма. Препараты, угнетающие функцию щитовидной железы, зимой применяют в дозе на 1/3 или 1/2 меньшей, чем летом и наоборот (годовой биоритм).
ДЕСИНХРОНОЗ - РАССТРОЙСТВО БИОРИТМА наступает при работе в ночное время, переезде из одного временного пояса в другой, стрессе, заболеваниях. При десинхронозах применяют препараты, способствующие за короткий период времени нормализовать биоритм. Адаптогенные препараты жень-шень, элеутерококк, дибазол, улучшающие метаболические процессы витамины, ферменты, антиоксиданты могут ускорить процесс синхронизации (нормализации) нарушенных биоритмов.
В последнее время для коррекции суточного биоритма назначают препараты мелатонина (мелаксен и др.).
Понятие о хронофармакологии. Основные задачи. Преимущество перед традиционным подходом.
Хронофармакология - наука, занимающаяся изучением действия лекарственных веществ на организм в зависимости от фактора времени.
Основные задачи хронофармакологии:
1. изучить зависимость фармакологического эффекта от состояния биологических ритмов.
2. оценить степень влияния лекарственных веществ на биологические ритмы.
Преимущество перед традиционным подходом: выявление связи фармакологического эффекта с временной организацией биосистемы позволяет перейти от шаблонного назначения медикаментов к индивидуальному, с учетом особенностей функционирования конкретного организма. Хронофармакологический подход позволяет повысить эффективность воздействия лекарствами при одновременном снижении дозировок препаратов, выраженности побочных явлений, и, как следствие, экономических затрат.
Биоритмы, их природа, возможности влияния на фармакологический эффект. Хронестезия и хронокинетика.
Биологические ритмы - периодическое чередование (колебание) каких-либо биологических событий (процессов) с более или менее регулярными интервалами. Биоритмы определяются колебанием биохимических процессов в организме и внешними геофизическими факторами.
В каждом биоритме выделяют две фазы - активности и покоя, которые меняют друг друга с различной периодичностью. Чем короче период, тем выше частота. В связи с этим выделяют:
1. ритмы высокой частоты с периодом ДО получаса (ритмы дыхания, работы сердца, электрических явлений в головном мозге и периодические колебания в цепи биохимических реакций),
2. средней частоты с периодом от получаса ДО шести дней (смена сна и бодрствования, активности и покоя, околосуточные изменения обмена веществ)
3. низкой частоты с периодом от шести дней ДО одного года (недельные, месячные и годичные ритмы, охватывающие циклы экскреции гормонов, сезонные изменения течения биохимических реакций и т.д.).
Задачи биоритмов:
1. энергосбережение (в фазу покоя восполняются энергетические ресурсы, растраченные в период бодрствования);
2. адаптация к меняющимся условиям среды (периодическим сдвигам освещенности - суточные ритмы, температуры – сезонные ритмы, давления и т.д.).
Наслаиваясь во времени на естественные и патологически измененные колебания биологических процессов в организме, эффект лекарственных средств также приобретает определенную периодичность. Подобного рода фармакогенный ритм определяют два параметра - хронестезия и хронокинетика.
Хронестезия - колебание чувствительности к лекарственным веществам в различные периоды времени. Она может зависеть от временных колебаний на молекулярном, клеточном, тканевом, организменном уровнях. Хроночувствительность зависит от различных эндогенных и экзогенных факторов. Все они, в конечном счете, на молекулярном уровне меняют количество либо активность рецепторов, специфически реагирующих на лекарство.
Хронокинетика - периодические колебания во времени изменений происходящих с лекарственным веществом в организме (фармакокинетики). С различным периодом могут колебаться процессы, усвоения, резорбции, транспорта лекарств в организме, учитывая, например, околосуточные и сезонные особенности работы желудочно-кишечного тракта. Временные колебания функции сердечно-сосудистой системы, активности микросомального аппарата печени, мочёвыделительной системы, по-видимому обуславливают также динамику распределения биотрансформации, выделения фармакологических средств из организма.
Таким образом, хронестезия и хронокинетика могут в значительной степени определять колебательную природу фармакологического ответа.
Влияние лекарственных веществ на биоритмы, особенности их перестройки. Значение реорганизации биоритмов для специфического и побочного действия лекарств.
Любоезаболевание приводит к поломке биологических ритмов (дизритмии). Всякое лекарственное воздействие меняет ритм (его амплитудную, частотную и другие характеристики). Основной смысл действия лекарств с этих позиций - восстановить нормальную ритмику в организме (устранить дизритмию). Однако иногда сами лекарственные вещества могут вызвать дизритмию, которая служит источником их побочных свойств. Нормализация патологически измененных биоритмов по фазе и периоду лежит в основе лечебного эффекта фармакологических веществ, что позволяет откорректировать их дозу и время введения. Кроме того, самхарактер фармакологической перестройки биоритмов (фармакогенный ритм) правомерно использовать для предсказания чувствительности организма к лекарственному воздействию в целом.
Патология (греч. pathos страдание, болезнь + logos учение) - наука о закономерностях возникновения, течения и исхода болезней, основанная на фактическом материале различных медико-биологических дисциплин. Каждая из этих дисциплин фиксирует ту или иную сторону болезней человека: па...
Новости о Хронофармакология
- А. Н. Бритов Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела профилактики внутренних болезней, ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ По существу, всякая терапия должна начинаться с модификации образа жизни пациента. Это сводится к диетической коррекции, коррекции двигательной активн
- Профессор О.В. Зайцева РГМУ Болезни органов дыхания являются одной из наиболее важных проблем в педиатрии, занимая одно из первых мест в структуре детской заболеваемости. К числу основных факторов патогенеза воспалительных респираторных заболеваний относится нарушение механизма мукоц
Обсуждение Хронофармакология
- Здравствуйте! Подскажите, где можно "просветиться" по биоритмам. Дело в том, что моя мама (54 года) очень часто просыпается ночью в одно и то же время. Вот, попросила меня выяснить в какое время какой орган начинает работать. Я в этом ничего не понимаю. Посоветуйте что- нибудь или где поискать. Спас
Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависят от времени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а такжё с другими ритмйческими процессами в организме.
Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. chronos - время) - относительно новое направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных веществ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы.
Биологические ритмы - это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.
Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos - средний, и первой буквы слова ритм) - это среднесуточный уровень ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2).
Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, например, циркадианные (околосуточные, от лат. circa - около, dies - день) - с периодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с периодом 28-96 ч; околонедельные - 4-10 сут; околомесячные - 25-35 сут и т.д.
Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3.1).
В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.
Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.
Хронестезия - это ритмические изменения чувствительности и реактивности организма к лекарственному веществу в течение суток.
Таблица 3.1. Циркадианная система здорового человека (по Ф. Халбергу)
Показатели | Акрофаза (время максимальных значений, ч) |
Температура (t) | 16-18 |
Пульс (pis) | 15-16 |
Частота дыхания | 13-15 |
АД (систолическое) | 15-18 |
Эритроциты крови | 11-12 |
Лейкоциты | 21-23 |
Т-лимфоциты | 0-1 |
В-лимфоциты | 4-5 |
Гормоны плазмы крови: | |
Кортизол | 8-11 |
17-гидроксикортикостерон | 8-11 |
цАМФ | 8-11 |
Ренин | 18 |
Тестостерон | 8-9 |
Тироксин | 14-15 |
Общий белок крови | 17-9 |
Фибриноген | 18 |
Билирубин | 10 |
ТрЗнсаминаза | 8-9 |
Холестерин | 18 |
Азот мочевины | 22-23 |
Хронергия - совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта лекарственного вещества.
Эффект от применения одной и той же дозы вещества проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы
суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч.
Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинетических параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.
Данные об изменении концентрации некоторых лекарственных веществ в течение суток приведены в таблице 3.2.
Таблица 3.2. Хронофармакокинетика (A. Reinberg, М. Smolensky)
Препарат | Время | Показатели | Суточные изменения фармако |
введения, ч | исследования | кинетических параметров | |
Ацетилсалициловая | 6 | Концентрация | Пик концентрации и площадь |
кислота | 10 | в плазме крови | под фармакокинетической кри |
(1,5 г однократно) | 18 | вой наибольшие в 6 ч утра, наи | |
20 | меньшие - в 23 ч | ||
Индометацин | 7; 11 | Концентрация | Высокий пик концентрации в 8 ч, |
(100 мг однократно) | 15; 19 | в плазме крови | самое быстрое исчезновение лекарственного вещества в 19 ч |
Теофиллин | 7 | Концентрация | Высокий пик концентрации |
(4 мг/кг многократно) | 13 | в плазме крови | в 7 ч |
19 | и в слюне | "" | |
Пропранолол (анаприлин, | 2 | Концентрация | Пик концентрации и площадь |
индерал, обзидан - 80 мг | 8 | в плазме крови | под фармакокинетической кри |
однократно) | 14 | вой меньше после введения пре | |
20 | парата в 14 ч по сравнению с 8, 20 и 2 ч ночи | ||
Эритромицин (250 мг х 4) | 2 | Концентрация | Пик концентрации наибольший |
8; 14 20 | в плазме крови | ~ в 11 ч 30 мин, S - в 12 ч 7 шах |
|
Цисплатин (60 мг/м2 в/в) | 6 | Экскреция с мо | Пик концентрации и площадь |
18 | чой и креатин | под фармакокинетической кри | |
мочи | вой наибольшие в 6 ч, нефро- токсичность минимальна в 18 ч |
Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств имеет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависимости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установленные дозы (например - по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.
Цель хронотерапии - достижение максимального лечебного эффекта при наименьших затратах лекарственного вещества и, следовательно, уменьшении побочных эффектов.
На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. С.М. Кирова были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лекарственных веществ. Так, наибольшая чувствительность к действию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость - в 10 ч утра.
Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарственных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биоженьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь- март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в летнее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.
Еще раз о биоритмах. Хронофармакология. Можно ли повысить эффективность лечения, уменьшив втрое суточную дозу препарата? Рекомендации по применению лекарств с позиций хронофармакологии.
В наш богатый недомоганиями век, наверное, будет не лишним узнать, как наиболее эффективно использовать лекарственные средства.
Рассматривая модели клетки и человека, мы говорили о биоритмах – внутренних “биологических часах”, заложенных в любом живом организме, от одноклеточных водорослей до человека. Уже установлены более 300 физиологических функций человеческого организма, подверженных суточным колебаниям: артериальное давление, частота пульса, температура тела, концентрация гормонов в крови и множество других.
Например, уровень глюкокортикоидов в организме тесно связан с гормоносинтезирующей активностью надпочечников. Установлено три фазы такой активности в течение суток: пониженная между 0 и 3-6 ч, высокая – в 7-9 ч и умеренная – между 12-15 и 18 ч. Соответствующим образом изменяется и концентрация кортикостероидных гормонов в крови, достигая своего пика в 8-11 ч.
Но оказалось, что в зависимости от времени суток может изменяться и действие веществ, причем не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект лекарств отмечается в период максимальной активности (у людей – в дневное время, у ночных животных – в темное время суток). В течение суток существенно меняется чувствительность организма к негативному действию препарата, а, следовательно, и токсичность веществ. В экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.
Выяснилось, что скорость всасывания и выведения лекарственных веществ также варьирует в течение суток. Так родилась хронофармакология – новое направление фармакологии, связывающее зависимость уровня физиологических функций от времени суток или других периодических колебаний состояния организма с эффективностью действия лекарственных средств. Основателем хронофармакологии является российский ученый профессор Р.М. Заславская. Она доказала, что прием лекарств должен происходить не по примитивной схеме “по 1 таблетке 3 раза в день”, а в те моменты, когда организм наиболее чувствителен к действию препарата . При этом дозы лекарств можно уменьшить в несколько раз, резко уменьшая риск побочных действий при более выраженной эффективности действия.
Лечение многих заболеваний должно строиться с учетом биологических ритмов. Когда препарат назначается на протяжении суток в разных дозах (в зависимости от фаз биоритмов), удается получить желаемый лечебный эффект практически без риска развития побочных эффектов. Эффективность рассчитанной по часам фармакотерапии особенно наглядна в таких областях как лечение астмы, повышенного артериального давления, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
Медики считают, что любой из нас может измерить суточный профиль своего артериального давления. Для этого нужно внимательно, через каждый час или через два, измерять давление и записывать показания. Следует посвятить такому исследованию несколько дней. Именно так можно узнать, в какие часы давление поднимается максимально – это и есть индивидуальный пик гипертензии. Зная особенности своих биологических часов, свои “пики” и “спады” в болезни, можно уменьшить расходы на лекарства и сделать сами препараты более эффективными.
В идеале каждое лекарство должно иметь свое “расписание” в соответствии с биологическими ритмами человека, и в этом направлении ведутся исследования. Сейчас уже накоплены интересные с позиций хронофармакологии сведения. Вот, скажем, Аспирин . Его антиагрегационное действие общеизвестно, но известно и то, что он способен вызывать внутренние желудочные кровотечения. Этот риск уменьшается на 40%, если принимать аспирин во второй, а не в первой половине дня. Болеутоляющее средство Морфин более активен в середине дня или начале второй половины дня. При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня. Наиболее выраженный мочегонный эффект Фуросемида наблюдается при приеме его в 10 ч, максимальное выведение с мочой калия – при приеме в 17 ч, натрия – в 13 ч. Гипогликемический эффект от введения инсулина больше всего выражен в 8-13 ч. Анализ суточного ритма содержания в организме гистамина – важнейшего медиатора аллергических реакций – показал, что наибольшая его концентрация отмечается в 21-24 ч. Этим объясняется повышенная частота аллергических проявлений именно в вечернее время. По этой же причине антигистаминные препараты рекомендуется принимать в вечерние часы.
Назначение препаратов для лечения заболеваний пищеварительного тракта приурочивают к приемам пищи. Зарубежные фирмы уже выпускают лекарственные средства с пометкой на упаковке “до завтрака”, “до обеда”, “перед сном”. Они не только играют роль напоминания, но и позволяют дать разную дозировку действующего вещества для определенного отрезка времени.
Уже традиционным становится применение различных гормонов по схемам, учитывающим биоритмы пациента – гормональные препараты принимают в те часы, когда потребность организма в них максимальна. Помните пример с гормональной активностью надпочечников и зависящим от нее уровнем глюкокортикоидов в крови? Так вот, имитируя естественный ритм выделения этих гормонов, препараты кортикостероидов вводят в 7-8 ч. Если доза препарата велика, ее делят на два приема (большая часть в 7-8 ч, меньшая – в 12 ч) или на три приема (60% суточной дозы, например, преднизолона вводят в 7 ч, 30% – в 10 ч и 10% – в 13 ч). Контрацептивные препараты рекомендуют принимать в вечерние часы. Такая же ситуация складывается и в отношении многих других лекарств.
В результате хронобиологических исследований намечены практические рекомендации по лечению стоматологических заболеваний. Анализ суточных колебаний чувствительности зубов к болевым и холодовым раздражителям свидетельствует о целесообразности проведения любых стоматологических процедур в утреннее время.
По данным исследований, лучевая терапия опухолей полости рта, проведенная на пике температуры пораженной ткани, привела к двукратному увеличению выживаемости пациентов (оценка проводилась через 2 года после лечения) по сравнению с обычным методом, не учитывающим биоритмы опухолевой ткани. При запущенных неоперабельных опухолях яичников проведение химиотерапии с учетом времени суток способствовало повышению выживаемости больных (оценка через 5 лет) в 4 раза.
Наибольшего эффекта в понижении артериального давления у больных с гипертензией хвойные и солевые ванны достигают при назначении во второй половине дня – с 14 до 19 ч. Йодобромные ванны, назначенные пациентам с ишемической болезнью сердца, дают максимальный терапевтический эффект в 13-14 ч.
Кстати, влияние биоритмов распространяется не только на медикаментозную терапию. Если принимать пищу общей калорийностью 2000 ккал только по утрам, то наблюдается снижение массы тела. Если ту же пищу принимают в вечерние часы, масса тела увеличивается.
Так что в следующем столетии на рецептах врачи, наверное, будут писать не количество таблеток или капсул, которые следует принимать в течение дня, а точное время их приема.
Литература
- Краткая медицинская энциклопедия: В 3-х томах. / Гл. ред. Б.В. Петровский. – 2-е изд. – М.: Советская энциклопедия. – 1989.
- Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
- Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. – 2-е изд. – М.: Триада-Х, 2000. – 488 с.